F4F được Hải quân Hoàng gia Anh dùng thay thế tạm thời cho Fairey Fulmar, phiên bản dành cho Hải quân Supermarine Spitfire chưa có vì nhu cầu rất lớn của Không quân Hoàng gia Anh.[5] Trên chiến trường châu Âu, Wildcat ghi được chiến công đầu tiên ngày Giáng Sinh năm 1940, khi chiếc Martlet (tên gọi khi phục vụ tại Anh) đặt căn cứ trên đất liền tiêu diệt 1 chiếc máy bay ném bom Junkers Ju 88 bên trên căn cứ Hải quân Scapa Flow.[6] Đây là chiến công đầu tiên của một máy bay Mỹ phục vụ trong quân đội Anh trong Thế Chiến II[6]. Kiểu máy bay này cũng tham gia tác chiến trên những chiếc tàu sân bay hộ tống nhỏ hơn.[7] 6 chiếc cất cánh từ chiếc HMS Audacity cải biến từ tàu buôn cũ của Đức khoảng giữa năm 1941 và bắn rơi nhiều chiếc máy bay ném bom Fw 200 Condor của Đức Quốc xã trong những chiến dịch hộ tống vận tải rất hiệu quả.[8] Đây là một trong những lần đầu tiên Wildcat xuất kích từ hạm đội. Hải quân Hoàng gia sau đó từ bỏ cách gọi tên riêng của họ cho những máy bay cung cấp từ Mỹ, và bắt đầu dùng tên của Hải quân Mỹ thay thế.[9]

Wildcat bị vượt qua bởi Mitsubishi Zero, đối thủ chính trong giai đoạn đầu của Mặt trận Thái Bình Dương, nhưng giữ vững được nhờ chịu đựng được các tổn hại.[10]Với vỏ giáp khá nặng và các thùng nhiên liệu tự hàn kín, khung máy bay của Grumman có thể sống sót nhiều hơn đối thủ Nhật nhẹ cân và không bọc giáp. Nhiều phi công Hải quân Mỹ cũng được cứu nhờ thiết bị dẫn đường ZB của F4F, cho phép họ tìm được tàu sân bay mẹ trong điều kiện tầm nhìn hạn chế, với điều kiện họ đến được trong tầm 30-dặm của cột mốc dẫn đường.[11]

4 chiếc Wildcat của Thủy quân Lục chiến đóng vai trò nổi bật trong phòng thủ đảo Wake vào tháng 12 năm 1941. Máy bay của Hải quân và Thủy quân Lục chiến là lực lượng phòng không chủ yếu trong Trận đánh Biển San Hô và trận Midway, Wildcat đóng trên bộ có vai trò chủ chốt trong Chiến dịch Guadalcanal những năm 1942-43.[1] Chỉ cho đến năm 1943, những máy bay tiêm kích Hải quân hiện đại hơn F6F Hellcat và F4U Corsair, có khả năng tranh chấp Zero một cách sòng phẳng, mới đến được chiến trường Nam Thái Bình Dương.

Phi công "Ách" Nhật Bản Saburo Sakai mô tả khả năng chịu đựng tổn hại của Wildcat như sau:[10]"Tôi tự tin khả năng của mình có thể tiêu diệt chiếc Grumman và quyết định kết liễu máy bay đối phương chỉ với súng máy 7,7 mm. Tôi xoay khóa khẩu pháo 20mm về vị trí "tắt", rồi áp sát vào. Vì một lý do lạ lùng nào đó, cho dù tôi đã nả năm hay sáu trăm viên đạn thẳng vào chiếc Grumman, nó không rơi mà tiếp tục bay. Tôi thấy đây thật lạ lùng - chưa xảy ra bao giờ - và áp sát hơn nữa cho đến lúc gần như đưa tay ra chạm được vào chiếc Grumman. Tôi thật ngạc nhiên, đuôi và cánh lái của nó bị xé tan từng mảnh trông như miếng giẻ rách cũ. Với máy bay của hắn như thế, chả trách viên phi công không thể nào tiếp tục chiến đấu! Một chiếc Zero chịu đựng từng ấy viên đạn ắt bây giờ đã là một quả cầu lửa rồi."

Trong suốt cuộc chiến, F4F và FM của Hải quân và Thủy quân Lục chiến đã bay 15.553 phi vụ chiến đấu (14.027 phi vụ cất cánh từ tàu sân bay[12]), tiêu diệt 1.327 máy bay địch và chịu mất 191 chiếc Wildcat (tỉ lệ thắng-bại nói chung là 6,9:1).[13] Đúng như vai trò tiêm kích hộ tống của nó, Wildcat chỉ thả 154 tấn bom trong suốt cuộc chiến.[13]